Welke nutriënten zijn nuttig bij de preventie en behandeling van COVID-19?

Voorzichtigheid is geboden als het gaat om harde gezondheidsclaims in relatie tot voedingssupplementen en/of geneesmiddelen en COVID-19. Op dit moment zijn er geen voedingsstoffen, kruiden, geneesmiddelen of vaccins beschikbaar die op zichzelf in staat zijn COVID-19 te behandelen of te voorkomen. Echter ook de bewering dat het geen zin heeft om de voeding aan te vullen met specifieke voedingsstoffen of kruiden is voorbarig.
In de geneeskunde is het standaard om te zoeken naar een ‘one target’ –middel bestaande uit één stof die de oplossing biedt voor het ziektebeeld. Dat is te mooi om waar te zijn. Gezondheid kan niet met één stofje gewaarborgd worden. Gezondheid behoud en verwerf je met een gezonde leefstijl, waarvan gezonde voeding, voldoende beweging, veel buitenlucht, voldoende ontspannen en voedingssuppletie onderdeel zijn. Er is op dit gebied in Nederland nog heel veel te doen en elk aspect van een gezonde leefstijl zal zeker kunnen bijdragen aan het voorkomen en/of verzachten van besmetting met dit onbekende virus. De informatie en de kennis over COVID -19 is dynamisch en verandert snel. We moedigen eenieder aan om integratieve aanbevelingen zorgvuldig en op maat samen te stellen. Onderstaand een overzicht van nutriënten, bio-actieve stoffen en kruiden en hun mogelijke functie bij het voorkomen en behandelen van besmetting met COVID-19.

Wat is COVID-19?
Het Coronavirus (SARS-CoV-2) is een veroorzaker van een sterke overreactie van het lichaam op infectie ofwel sepsis. Er zijn aanwijzingen dat tijdens de ziekte-epidemie, de ernstige verslechtering van sommige patiënten te maken heeft met de zogenaamde cytokinestorm in hun lichaam.21 Dit is een ernstige immuun reactie, waarbij het lichaam teveel en te snel cytokines aan het bloed afgeeft.
Daardoor kan levensbedreigend orgaanfalen ontstaan, waarbij primair het ademhalingssysteem wordt aangetast. Het staat bekend als het Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), dat geïnfecteerden in levensgevaar brengt. Het zuurstofgehalte in het bloed daalt en er ontstaan ernstige benauwdheidsklachten, waarna opname op de intensive care (IC) en kunstmatige beademing nodig wordt. De behandeling is zwaar en patiënten die herstellen, kunnen blijvende longschade oplopen. Bij zeer velen blijkt herstel niet mogelijk en het totaal aantal dodelijke slachtoffers is in april 2020 wereldwijd de honderdduizend gepasseerd.

Pathogeniteit van SARS-CoV-2
De pathogeniteit van SARS-CoV-2 is complex en daarom is het belangrijk om de rol van inflammatie bij deze ziekte te begrijpen. De virulentie en de pathogeniteit (inclusief ARDS) die met SARS corona virussen gepaard gaan, ontwikkelen zich als resultaat van de virale activatie van cytoplasmatisch NLRP3 inflammasoom; een multi-eiwit-oligomeer verantwoordelijk voor de activering van ontstekingsreacties. Dit inflammasoom stimuleert de rijping en secretie van de pro-inflammatoire cytokines interleukine 1β (IL-1β) en interleukine 18 (IL-18), die verantwoordelijk zijn voor de pathogene inflammatie met symptomen van COVID-19 als gevolg.2

Advies op maat
Het is voor de gezondheidsprofessional van belang om de gezondheidstoestand van de cliënt op basis van de anamnese en beschikbare laboratoriumonderzoeken te evalueren. Denk hierbij aan inflammatiemarkers, insulineregulatie, en voedingsstatus. Alleen dan is een advies op maat mogelijk.1

Voedingsinterventies
We kunnen de voedingsinterventies opsplitsen in:
1) Interventies die gericht zijn op het immuunsysteem ofwel risicoreductie
2) interventies die gericht zijn op het virus zelf

Ad1: Risicoreductie
Zink
Zink-ionen zijn in staat  om virussen te remmen effect en hebben een directe antibacteriële en antivirale activiteit. Zink stimuleert het immuunsysteem  en remt de aanmaak van ontstekingssignaalstoffen (zoals histamine en prostaglandine). Er wordt sinds de jaren '80 onderzoek naar gedaan, met wisselende uitkomsten. In een Cochrane review zijn de resultaten van talloze gecontroleerde studies gezamenlijk beoordeeld. Ondanks dat niet precies bekend is waarom zink effectief is, is de conclusie dat bij hogere doses gunstige effecten worden gevonden.5

Selenium
Selenium is een krachtige antioxidant en een cofactor van glutathion peroxidase, een belangrijk antioxidant-enzym. Een tekort aan selenium kan de immuunrespons veranderen en de pathogeniteit van het virus doen toenemen.20

Vitamine C
Er is geen onderbouwing voor gebruik van mega-doses orale vitamine C voor bescherming tegen COVID-19, hoewel er nu driftig onderzoek gedaan wordt naar de effecten van intraveneus vitamine C om te beschermen tegen de zogenaamde cytokine storm.12 In het algemeen ondersteunt vitamine C het immuunsysteem, zeker bij diegenen die deficiënt zijn. Net als flavonoïden, remt vitamine C de NLRP3 inflammasoom activatie.13 In klinische studies is aangetoond dat vitamine C de frequentie, de duur en ernst van verkoudheid en het voorkomen van longontsteking kan verminderen.14 Aanbevelingen liggen tussen 500 en 3000 mg per dag, waarbij in tijden van infectie hogere doses worden toegepast.

Vitamine D
Vitamine D-suppletie verlaagt het risico op acute luchtweginfecties, zo blijkt uit een review met 11000 deelnemers in de leeftijd van 0-95 jaar. Het sterkste effect werd gemeten bij diegenen die vitamine D deficiënt waren en diegenen die geen megadoses ontvingen.17 Het beste is om vitamine D te suppleren op basis van optimale bloedspiegels. Voor het verlagen van het risico op infectie zouden mensen met een verhoogd risico op COVID-19 kunnen overwegen om gedurende een week 10.000 IE/250 mcg vitamine D3 per dag te nemen gedurende enkele weken om snel de bloedspiegel van 25 (OH) D te verhogen, en vervolgens door te gaan met 5000 IE/125 mcg dag. 18 Het doel van de suppletie is om de 25(OH)D concentraties boven 100–150 nmol/L te krijgen.

Vitamine E
Hoewel vitamine E niet specifiek een antiviraal nutrient is, is het een van de meest efficiënte antioxidanten en speelt het een belangrijke rol in de bescherming van longen en lever. Het kan opstapelen in de celmembraan en snel reageren met vrije radicalen die de productie van cytokinen triggeren.19 Een deficiëntie kan de immuunrespons nadelig beïnvloeden en leiden tot een toegenomen virale belasting.20

Melatonine
Melatonine en metabolieten van melatonine hebben immunomodulerende en antioxidant-eigenschappen door het wegvangen van vrije radicalen en door het versterken van antioxidant stofwisselingspaden.15
Studies zijn vooralsnog dierexperimenteel en in vitro, maar onderzoek stelt potentie voor het inzetten van melatonine bij virus geïnduceerde ziektebeelden.

Flavonoïden
Flavonoïden zijn onderdeel van polyfenolen. Deze staan weer voor een grote groep natuurlijke stoffen die voorkomen in planten. Naast flavonoïden vallen onder deze groep de lignanen, cumarinen, stilbenen (resveratrol) neoflavonoïden, isoflavonoïden, chinonen, hydrolyseerbare en gecondenseerde tanninen.
Veel flavonoïden verlagen in vitro NLRP3 boodschapperfunctie en als gevolg daarvan de expressie van NFkB, TNF-a, IL-6, IL-1β en IL-18.6 Onderzoekers hebben ontdekt dat veel flavonoïden een vergelijkbare moleculaire structuur en biologische activiteit hebben als nelfinavir, een virus remmend geneesmiddel met potentieel voor behandeling van COVID-19. De onderzoekers stellen dat kaempferol (thee, rode wijn), quercetine (rode uit, appel), luteolin-7-glucoside (artisjok, olijven), curcumonoiden (curcuma), naringenine (grapefruit), apigenine-7-glucoside (passiebloem, kamille), oleuropeine (olijven), catechine (groene thee, cacao en wijn), en epicatechine-gallaat (groene thee) in kruiden mogelijk 3CLpro (coronavirus main protein (Mpro)) remmen.7
Flavonoïden kunnen in het algemeen de cytokine-expressie en -secretie verminderen.8,9 Flavonoïden hebben een directe antioxidatieve werking (in vitro) die veel krachtiger is dan die van andere antioxidanten, zoals vitamine C, vitamine E of glutathion. Deze antioxidatieve werking hangt waarschijnlijk samen met hun polyfenolenstructuur .10,11

Sambucus nigra (Vlierbes)
Er is preklinisch bewijs dat vlierbes de replicatie en virale aanhechting van Human coronavirus NL63 (HCoV-NL63) remt.23 Hoewel dit een ander virus is dan SARS-CoV-2, is het ook een lid van de coronavirus familie. Vlierbes lijkt het meest effectief in de preventie van coronavirusinfecties in een vroeg stadium.24 Cafeïnezuur, chlorogeenzuur en galzuur zouden het meest verantwoordelijk zijn voor de effecten.

Ad2) Bij symptomen van COVID-19

Vermijden bij infectie met SARS-CoV-2
Gezien de integrale rol van inflammatoire cytokines (IL-1β en IL-18) in de pathogeniteit van  SARS-CoV-2 en de onmogelijkheid om te voorspellen welke personen gevoelig zijn voor de ‘cytokinenstorm’ moeten we voorzichtig zijn met het toepassen van te sterk immuun stimulerende stoffen die deze cytokines verhogen.
De volgende stoffen kunnen verhoogde IL-1β en/of IL-18 productie in geïnfecteerde immuuncellen veroorzaken. Sambucus nigra kan in de preventie gebruikt worden, maar als er symptomen van infectie zijn, moet gebruik gestopt worden. 22 Dat geldt ook voor geïsoleerde polyssachariden-extracten van medicinale paddestoelen of mycelium, Echinacea angustifolia, E. purpurea en Vitamine D. 25-29
In bepaalde omstandigheden kan vitamine D NLRP3 inflamasoom activatie verlagen. Vitamine D receptor activatie verlaagt de IL-1β secretie.30,31 Echter, 1,25(OH)vitamine D is ook in staat om IL-1β spiegels te verhogen.28-29 Daarom is voorzichtigheid geboden en moet gebruik wellicht gestopt worden bij symptomen van infectie.

Twijfelachtig bij COVID-19
Sommige natuurlijke immuun stimulerende- en antivirale stoffen lijken IL-1β of IL-18 niet te verhogen. Enkele remmen zelfs deze cytokines en zouden de immuun homeostase kunnen herstellen. Ze lijken daarom veilig om te gebruiken voorafgaand en tijdens COVID-19. Of ze ook echt de symptomen of de virulentie kunnen verzachten is onbekend. Denk hierbij aan Allium sativum (garlic), quercetine, Astragalus membranaceus, mycelium paddenstoel-extracten, mentha piperita (pepermunt), Andrographis paniculata, groene thee, vitamine A. 32-42 . Daarnaast ook zink(4) en vitamine C (13).

Selenium
Een tekort aan selenium speelt mogelijk ook een belangrijke rol bij het ziekteverloop na besmetting met COVID-19. In Chinees onderzoek werd een associatie gevonden tussen de getallen van herstelde COVID-19 patiënten en hun selenium status.43 Deze resultaten komen overeen met het bewijs voor antivirale effecten van selenium in eerdere studies.44-46

Zink
Mogelijk is het coronavirus gevoelig voor het virusremmende effect van zink. Zink zou kunnen helpen voorkomen dat het virus de cel binnendringt.3 Bovendien kan het de virulentie van het virus verminderen.4 Engelse KNO-artsen melden dat het verlies van reuk en smaak, een symptoom kan zijn van  SARS-CoV-2. (64) Hoe het reukverlies precies ontstaat is nog onduidelijk. Wellicht dat ook een zinktekort hieraan ten grondslag kan liggen.De aanbevolen dagelijkse dosis is 15 mg–30 mg per dag en bij voorkeur als zuigtablet, zodat het direct beschermende effect zich richt op de bovenste luchtwegen.

Vitamine A
Vitamin A ondersteunt de gezondheid van slijmvlies en barrièrefunctie.62  Retinolzuur, een metaboliet van vitamine A, helpt ook het immuunsyteem te reguleren via het darmmicrobioom.63 Theoretisch heeft SARS-CoV-2 invloed op slijmvlies door het hele lichaam. Vitamine A zou daarom ondersteunend kunnen zijn bij het beschermen van de barrièrefunctie van het slijmvlies.
ACE2 is de celreceptor voor SARS-CoV-2, en resultaten van dierstudies laten zien dat de angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2)- receptor versterkt kan worden door all-trans retinolzuur (ATRA), een afgeleide van vitamine A.47,48 Daarom is het belangrijk om doses van vitamine A of afgeleiden daarvan die de AHD overschrijden zorgvuldig te monitoren.

Vitamine C
In twee recente studies van dezelfde auteurs, gepubliceerd in twee verschillende tijdschriften, werd onderzocht of vitamine C gebruikt kan worden om het verblijf op de intensive care en de beademingsduur kan verkorten. De media melden dat ziekenhuizen in New York vitamine C gebruiken voor COVID-19 patiënten als onderdeel van een integratieve behandeling. Artsen aldaar namen dit besluit op basis van experimentele behandelingen in Wuhan, China. Longartsen in de ziekenhuizen zijn positief over het resultaat. Patiënten die vitamine C kregen verging het beter dan die dit niet kregen.60,61

Vitamine K
Het SARS-CoV-2 virus veroorzaakt bij veel patiënten bloedstollingsproblemen en longembolieën. Hierbij kunnen factoren betrokken zijn die voor hun werking afhankelijk zijn van voldoende vitamine K. Uit Nederlands onderzoek blijkt dat een lage vitamine-K-status geassocieerd is met een minder goede prognose van COVID-19  en met een hogere afbraak van elastine in het longweefsel.16 In dit onderzoek zijn 123 patiënten met COVID-19 en 184 controle-personen onderzocht. Hieruit bleek dat de vitamine-K-status (gemeten met dp-ucMGP) lager was bij de COVID-19 patiënten dan bij controle personen. Ook was de vitamine-K-status bij ernstig zieke COVID-19 patiënten significant lager dan bij minder zieke COVID-19 patiënten. Een lage vitamine-K-status bleek geassocieerd met een hogere afbraak van elastine in longweefsel (gemeten door desmosine). Elastine is een uniek eiwit dat zorgt voor elasticiteit in de dynamische weefsels van het lichaam zoals longen, bloedvaten en huid. In de longen zorgt elastine ervoor dat de longen ontplooien tijdens de inademing en terugveren naar de oorspronkelijk positie tijdens de uitademing. Mogelijk kan vitamine-K2-suppletie de beschadigingen van het longweefsel verminderen. Suppletie, bij voorkeur met vitamine K2 is voor iedereen zinvol met name voor  kinderen in de groei, vrouwen boven 40 jaar en mensen met een verhoogde kans op hart- en vaatziekten en osteoporose.

Melatonine
Melatonine remt NFkB activatie en NLRP3 inflammasoom activatie.51 In feite lijkt het erop dat de vermindering van de melatonineproductie die gepaard gaat met het stijgen van de leeftijd, een van de hypothetische mechanismen is om te verklaren waarom kinderen veel minder vaak ernstige symptomen hebben van COVID-19 dan ouderen. Melatonine vermindert ook de oxidatieve longbeschadiging en inflammatoire cytokineproductie gedurende virale infecties.15. De dosering van melatonine varieert van 0.3 mg tot 20 mg. De laatste dosering geldt vooral in oncologische omstandigheden.

Resveratrol
Peter van der Voort, hoofd ic van het UMCG, richtte de aandacht op resveratrol. Hij stelde dat het voedingssupplement resveratrol coronapatiënten mogelijk kan behoeden voor een gang naar de ic. De Groningse intensivist ontdekte eerder al dat bijna alle coronapatiënten op de ic overgewicht hebben. Overgewicht veroorzaakt een verhoogde hoeveelheid van het hormoon leptine (dat aangemaakt wordt door buikvet) in het bloed.Op basis van het onderzoek is gebleken dat embolieën bij coronapatiënten (die leiden tot benauwdheid) waarschijnlijk worden veroorzaakt door verhoogde hoeveelheid van het hormoon leptine in het bloed. Mensen met veel vetweefsel hebben vaak hoge leptineconcentraties in hun bloed. Dikkere mensen zijn wel zieker, maar het is nog te vroeg om te beweren dat dit door leptine komt. Volgens van der Voort is resveratrol veelbelovend in het verlagen van leptinespiegels.52 Dit is echter slechts bij proefdieren vastgesteld en er zijn nog geen aanwijzingen dat het ook de symptomen van COVID-19 vermindert.
Resveratrol heeft wel een sterke antivirale potentie. Het remt o.a. de synthese van virale proteinen en de genexpressie die viraal gerelateerd is. Hoewel de biologische beschikbaarheid na inname beperkt is, zouden er meer studies moeten komen naar het directe gebruik in het verlichten van virale infecties bij mensen. 53

Quercetine
laboratorium- en dierstudies laten zien dat quercetine diverse virussen kan afremmen, inclusief een coronavirus (SARS-CoV) dat gerelateerd is aan COVID-19.49 Bij muizen die geïnjecteerd werden met influenza, herstelde quercetine de verlaagde concentraties van vele antioxidant-enzymen in de longen inclusief catalase, glutathion en superoxide dismutase. De onderzoekers concluderen dat quercetine bij een virale infectie de antioxidantcapaciteit kan ondersteunen en de longweefsels kan beschermen.50 Helaas zijn humane studies nog beperkt beschikbaar. Quercetine kan het best gecombineerd worden met bromelaïne of vitamine C voor een betere absorptie.

Probiotica
Metadata geven aan dat oraal toegediende probiotica de impact van verkoudheid en griep kunnen helpen verminderen. 54,55 Het is interessant dat in een recente publicatie van het epicentrum van COVID-19 werd gemeld dat bij patiënten met gastro-intestinale problemen, virale nucleïnezuren in hun feces en anale swabs gevonden werden.56 De auteurs beweren dat het virus bindt aan het angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), dat zich bevindt in de longen en in de epitheelcellen van de dunne darm. Het idee van een darm-long-as is niet nieuw. 57 Er zijn diverse metabole routes bekend die de gezondheid van de luchtwegen vanuit de darm beïnvloeden, zoals quorumsensing-moleculen, productie van antimicrobiele stoffen, modulatie van de immuunrespons en uitwisseling van nutrienten.59 Diverse studies waaronder een die de impact voor Amerikanen schetst, laten zien dat probiotica griepachtige luchtweginfecties significant kunnen verminderen.58 Je zou daarentegen ook kunnen zeggen dat het zinloos is, omdat het is gebaseerd op meta-data en niet op zorgvuldig opgezette studies die zich primair richten op COVID-19. Maar in het kader van de COVID-19 crisis raden China's ‘National Health Commission’ en ‘National Administration of Traditional Chinese Medicine’ probiotica aan in de behandeling van patiënten met ernstige COVID-19 al is het maar om een secundaire bacteriële infectie te voorkomen. Er is echter niets met zekerheid te zeggen over specifieke bacteriestammen. De Chinese publicatie zegt hier niets over en er zijn geen twee stammen hetzelfde. Dus het enige antwoord op deze vraag is dat de stammen genetisch gedocumenteerd moeten zijn en van humane oorsprong. En ze moeten positieve effecten hebben laten zien op het immuunsysteem en tegen pathogenen in de luchtwegen.

Conclusie
Hoewel diverse voedingssupplementen symptomen van verkoudheid of griep kunnen verminderen, kan geen enkel supplement op zichzelf infectie met SARS-CoV-2 of welk ander virus dan ook voorkomen. Niettemin is het altijd de moeite waard om het immuunsysteem te ondersteunen en voor te bereiden op een mogelijke infectie. Dat begint met eenvoudige leefstijlmaatregelen als een gezonde volwaardige voeding, voldoende slaap en stressmanagement. Daarnaast is het aanbevelenswaardig om met suppletie te zorgen voor een optimale voorziening vitamine C, D, E, K selenium en zink voor het goed functioneren van het immuunsysteem. Dit is voor de consument het eenvoudigst te bereiken met een hoog kwalitatieve multi, die speciaal gericht is op het ondersteunen van een goede weerstand.
Voor de zorgprofessional is het zaak via een goede anamnese en laboratoriumonderzoek vast te stellen welke enkelvoudige voedingssupplementen in aanmerking komen voor preventie van kwetsbare individuen dan wel voor behandeling van besmette personen. Zorgvuldigheid is geboden aangezien sommige nutriënten in de fase van besmetting een averechts effect kunnen hebben.

Hoofdbronnen: Alschuler, L., et al. Integrative considerations during the COVID-19 pandemic. Explore (New York, NY), 2020 en https://theana.org/COVID-19

Referenties
1. Bush, C. L., et al. Toward the definition of personalized nutrition: A proposal by the American nutrition association. Journal of the American College of Nutrition, 2020, 39.1: 5-15.
2. Chen, I.Y., et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporin 3a activates the NLRP3 inflammasome. Frontiers in microbiology, 2019, 10
3. Phillips, J.M..et al. Neurovirulent murine coronavirus JHM. SD uses cellular zinc metalloproteases for virus entry and cell-cell fusion. Journal of virology, 2017, 91.8: e01564-16
4. Han, Y-S., et al. Papain-like protease 2 (PLP2) from severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV): expression, purification, characterization, and inhibition. Biochemistry, 2005, 44.30: 10349-10359.
5. Singh, M. Das, R. R. Zinc for the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2013, 6.
6. Lim, H., et al. Flavonoids interfere with NLRP3 inflammasome activation. Toxicology and applied pharmacology, 2018, 355: 93-102.
7. Khaerunnisa, S., et al. Potential Inhibitor of COVID-19 Main Protease (M pro) from Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study. Prepr| NOT PEER-REVIEWED| Posted 13 March 2020 Doi1020944/Preprints2020030226V1 2020: 1–14.
8. Levya-Lopez, N., et al. Flavonoids as cytokine modulators: a possible therapy for inflammation-related diseases. International journal of molecular sciences, 2016, 17.6: 921
9. Schumacher, M., et al. Natural compounds as inflammation inhibitors. 2011.
10. Heijnen CG, Haenen GR, van Acker FA, et al. Flavonoids as peroxynitrite scavengers: the role of the hydroxyl groups. Toxicol In Vitro. 2001;15(1):3-6.
11. Chun OK, Kim DO, Lee CY. Superoxide radical scavenging activity of the major polyphenols in fresh plums. J Agric Food Chem. 2003;51(27):8067-72.
12. Peng, Z., et al. Vitamin C Infusion for the Treatment of Severe 2019-nCoV Infected Pneumonia.
13. Choe, J-Y; Kim, S-K. Quercetin and ascorbic acid suppress fructose-induced NLRP3 inflammasome activation by blocking intracellular shuttling of TXNIP in human macrophage cell lines. Inflammation, 2017, 40.3: 980-994.
14. HEMILÄ, H.. Vitamin C supplementation and respiratory infections: a systematic review. Military medicine, 2004, 169.11: 920-925.
15. Silvestri, M. et al. Melatonin: its possible role in the management of viral infections-a brief review. Italian journal of pediatrics, 2013, 39.1: 61.
16. Dofferhof, A. SM, et al. Reduced Vitamin K Status as A Potentially Modifiable Prognostic Risk Factor in COVID-19. 2020.
17. Martineau, A. R., et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. bmj, 2017, 356: i6583.
18. Grant, W.B., et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients, 2020, 12.4: 988.
19. Closa, D., Folch‐Puy, E. Oxygen free radicals and the systemic inflammatory response. IUBMB life, 2004, 56.4: 185-191.
20. Beck, M.A. Selenium and vitamin E status: impact on viral pathogenicity. The Journal of nutrition, 2007, 137.5: 1338-1340.
21. Ye, Q., Wang, B., & Mao, J.The pathogenesis and treatment of the ‘Cytokine Storm’in COVID-19. J. Infect, 2020.
22. Barak, V., Halperin, T., Kalickman, I. The effect of Sambucol, a black elderberry-based, natural product, on the production of human cytokines: I. Inflammatory cytokines. Eur Cytokine Netw, 2001, 12.2: 290-296.
23. Weng, J.-R., et al. Antiviral activity of Sambucus FormosanaNakai ethanol extract and related phenolic acid constituents against human coronavirus NL63. Virus Research, 2019, 273: 197767.
24. Chen, C., et al. Sambucus nigra extracts inhibit infectious bronchitis virus at an early point during replication. BMC veterinary research, 2014, 10.1: 24.
25. Yang, Y., et al. Protein-bound polysaccharide-K induces IL-1β via TLR2 and NLRP3 inflammasome activation. Innate immunity, 2014, 20.8: 857-866.
26. Xiao-Lei, M. A., et al. Immunomodulatory activity of macromolecular polysaccharide isolated from Grifola frondosa. Chinese journal of natural medicines, 2015, 13.12: 906-914.
27. Senchina, D. S., et al. Human blood mononuclear cell in vitro cytokine response before and after two different strenuous exercise bouts in the presence of bloodroot and Echinacea extracts. Blood Cells, Molecules, and Diseases, 2009, 43.3: 298-303.
28. Verway, M., et al. Vitamin D induces interleukin-1β expression: paracrine macrophage epithelial signaling controls M. tuberculosis infection. PLoS pathogens, 2013, 9.6.
29. Tulk, S. E., et al. Vitamin D3 Metabolites Enhance the NLRP3‐Dependent Secretion of IL‐1β From Human THP‐1 Monocytic Cells. Journal of cellular biochemistry, 2015, 116.5: 711-720.
30. Lu, L., et al. Vitamin D3 protects against diabetic retinopathy by inhibiting high-glucose-induced activation of the ROS/TXNIP/NLRP3 inflammasome pathway. Journal of diabetes research, 2018
31. Rao, Z. et al. Vitamin D receptor inhibits NLRP3 activation by impeding its deubiquitination mediated by BRCC3. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 2783.
32. Arreola, R., et al. Immunomodulation and anti-inflammatory effects of garlic compounds. Journal of immunology research, 2015, 2015.
33. Mlcek, J.,et al. Quercetin and its anti-allergic immune response. Molecules, 2016, 21.5: 623.
34. He, X., et al. Inhibitory effect of Astragalus polysaccharides on lipopolysaccharide-induced TNF-a and IL-1β production in THP-1 cells. Molecules, 2012, 17.3: 3155-3164.
35. Li, H., et al. Astragaloside inhibits IL-1β-induced inflammatory response in human osteoarthritis chondrocytes and ameliorates the progression of osteoarthritis in mice. Immunopharmacology and immunotoxicology, 2019, 41.4: 497-503.
36. Davis, R., et al. Differential Immune Activating, Anti-Inflammatory, and Regenerative Properties of the Aqueous, Ethanol, and Solid Fractions of a Medicinal Mushroom Blend. Journal of Inflammation Research, 2020, 13: 117.
37. Bemspm, K. F., et al. The mycelium of the Trametes versicolor (Turkey tail) mushroom and its fermented substrate each show potent and complementary immune activating properties in vitro. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2019, 19.1: 1-14.
38. Li, Y., et al. In vitro antiviral, anti-inflammatory, and antioxidant activities of the ethanol extract of Mentha piperita L. Food science and biotechnology, 2017, 26.6: 1675-1683.
39. V Chandrasekaran, C. et al. In vitro comparative evaluation of non-leaves and leaves extracts of Andrographis paniculata on modulation of inflammatory mediators. Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents), 2012, 11.2: 191-197.
40. Ge, M., et al. Multiple antiviral approaches of (–)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) against porcine reproductive and respiratory syndrome virus infection in vitro. Antiviral research, 2018, 158: 52-62.
41. Ahmed, S., et al. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate inhibits the IL-1β-induced activity and expression of cyclooxygenase-2 and nitric oxide synthase-2 in human chondrocytes. Free Radical Biology and Medicine, 2002, 33.8: 1097-1105.
42. Farhangi, M. A., et al. Vitamin A supplementation and serum Th1-and Th2-associated cytokine response in women. Journal of the American College of Nutrition, 2013, 32.4: 280-285.
43. Zhang, J., et al. Association between regional selenium status and reported outcome of COVID-19 cases in China. The American Journal of Clinical Nutrition, 2020
44. Hoffmann, P. R.; Berry, M. J. The influence of selenium on immune responses. Molecular nutrition & food research, 2008, 52.11: 1273-1280.
45. Steinbrenner, H., et al. Dietary selenium in adjuvant therapy of viral and bacterial infections. Advances in nutrition, 2015, 6.1: 73-82.
46. Guillin, O.M., et al. Selenium, selenoproteins and viral infection. Nutrients, 2019, 11.9: 2101.
47. Zhong, J-C., et al. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 by all-trans retinoic acid in spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 2004, 44.6: 907-912.
48. Zhou, T.-B., et al. Effect of all-trans retinoic acid treatment on prohibitin and renin–angiotensin–aldosterone system expression in hypoxia-induced renal tubular epithelial cell injury. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 2014, 15.3: 243-249.
49. Yao, C., et al. Inhibition of enterovirus 71 replication and viral 3C protease by quercetin. Virology journal, 2018, 15.1: 116.
50. Kumar, P., et al. Effect of quercetin supplementation on lung antioxidants after experimental influenza virus infection. Experimental lung research, 2005, 31.5: 449-459.
51. Hardeland, R. Melatonin and inflammation—Story of a double‐edged blade. Journal of pineal research, 2018, 65.4: e12525.
52. Franco, J. G., et al. Resveratrol treatment rescues hyperleptinemia and improves hypothalamic leptin signaling programmed by maternal high-fat diet in rats. European journal of nutrition, 2016, 55.2: 601-610.
53. Abba, Y., et al. Antiviral activity of resveratrol against human and animal viruses. Advances in virology, 2015, 2015.
54. Lenoir-Wijnkoop, I., et al. Probiotics reduce healthcare cost and societal impact of flu-like respiratory tract infections in the USA: An economic modeling study. Frontiers in pharmacology, 2019, 10: 980
55. Fabbizzi, A., et al. The lung microbiome: clinical and therapeutic implications. Internal and emergency medicine, 2019, 14.8: 1241-1250
56. Dis, J. Dig. 2019 Novel coronavirus infection and gastrointestinal tract.
57. Enaud, R., et al. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2020, 10: 9.
58. Lenoir-Wijnkoop, I., et al. Probiotics reduce healthcare cost and societal impact of flu-like respiratory tract infections in the USA: An economic modeling study. Frontiers in pharmacology, 2019, 10: 980.
59. Peleg Anton Y. et al. Medically important bacterial–fungal interactions. Nature Reviews Microbiology, 2010, 8.5: 340-349.
60. Hemilä, H., Chalker, E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a meta-regression analysis. J Intensive Care. 2020;8, 15. doi.org/10.1186/s40560-020-0432-y
61. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C Can Shorten the Length of Stay in the ICU: A Meta-Analysis. Nutrients. 2019; 11(4):708. doi.org/10.3390/nu11040708
62. Villamor, E.,Fawzi, W. W. Effects of vitamin A supplementation on immune responses and correlation with clinical outcomes. Clinical microbiology reviews, 2005, 18.3: 446-464.
63.Grizotte-Lake, M., et al. Commensals suppress intestinal epithelial cell retinoic acid synthesis to regulate interleukin-22 activity and prevent microbial dysbiosis. Immunity, 2018, 49.6: 1103-1115. e6.|
64. Spinato, G., et al. Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA, 2020.